Dapaglifozina e outros inibidores da SGLT2

Introdução

O diabetes mellitus é uma doença crônica caracterizada pela incapacidade do organismo em processar adequadamente a glicose (ou açúcar) ingeridos nas refeições.

A glicose é uma importante fonte de energia para o corpo e é essencial para manter o funcionamento normal dos nossos órgãos. Para isso, um mecanismo de regulação complexo atua para manter sempre os valores de glicemia (glicose no sangue) dentro de um intervalo pequeno, entre 55mg/dl e 99mg/dl.

Dois dos principais hormônios relacionados ao controle da glicose são a insulina e o glucagon, ambos produzidos pelo pâncreas. Enquanto a insulina permite a entrada de glicose para dentro das células e consequentemente tem o efeito de reduzir os níveis de glicose no sangue, o glucagon faz o efeito inverso.

De forma simplificada, podemos dizer que no diabetes tipo 1 há falta da produção de insulina enquanto no diabetes tipo 2 há insulina, mas seu funcionamento é insuficiente.

Indivíduos com diabetes mellitus não são capazes de manter a glicose sanguínea nos níveis normais sem o uso de fármacos, sejam eles insulinas e/ou antidiabéticos orais.

Para os pacientes com diabetes tipo 1, o tratamento envolve primariamente a reposição de insulina, ao passo que nos pacientes com diabetes tipo 2 existe uma série de medicamentos que podem ser utilizados por via oral.

O tratamento farmacológico do diabetes tipo 2 é feito predominantemente com os antidiabéticos, também chamados de hipoglicemiantes orais, que são drogas que agem aumentando a disponibilidade ou o efeito da insulina, alterando a absorção de carboidratos do trato gastrointestinal ou aumentando a excreção urinária de glicose.

Explicamos todos os tipo antidiabéticos orais no artigo: Antidiabéticos (remédios para diabetes tipo 2).

O que são os inibidores do co-transportador sódio-glicose (SGLT2)?

Os inibidores do cotransportador sódio-glicose (SGLT2) são uma classe relativamente nova de antidiabéticos orais, cujo mecanismo principal é o aumento da eliminação de glicose pela urina, o que chamamos de glicosúria.

Os medicamentos da classe dos inibidores do cotransportador sódio-glicose (SGLT2) disponíveis no mercado atualmente são:

  • Canagliflozina (Invokana®).
  • Dapagliflozina (Forxiga®).
  • Empagliflozina (Jardiance®).
  • Ertugliflozina (Steglatro®).

Mecanismo de Ação

O processo de filtração do sangue e produção da urina ocorre dentro dos rins e envolve várias etapas e processos diferentes. Numa fase inicial, a urina é muito mais diluída, rica em água, glicose e outras substâncias. Essa urina “inicial” conforme vai passando pelos túbulos renais é modificada de acordo com as necessidades do organismo, até ficar pronta para ser eliminada.

Em condições normais, toda a glicose presente inicialmente é assimilada de volta para nosso corpo, não restando nenhuma quantidade na urina final. Um dos mecanismos pelos quais a glicose é reabsorvida se dá através do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2).

Quando o SGLT2 é impedido de funcionar, aproximadamente 25 gramas de sódio e 180 gramas diários de glicose que seriam reabsorvidos para o sangue são excretados pela urina, contribuindo assim para a redução da glicemia e da pressão arterial devido à excreção de sódio em pacientes com diabetes tipo 2.

Portanto, os antidiabéticos da classe dos inibidores da SGLT2 reduzem a glicemia porque estimulam a perda de glicose pela urina.

Outra vantagem do uso destes medicamentos é a promoção de perda de peso sustentada, em torno de 2 a 3 kg, o que também ajuda no controle da glicemia a longo prazo.

Doses

Canagliflozina (Invokana®)

Dose inicial: 100 mg uma vez ao dia antes da primeira refeição do dia; pode-se aumentar para 300 mg uma vez ao dia após 4 a 12 semanas, se necessário para atingir as metas glicêmicas.

O medicamento pode ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática e nos insuficientes renais crônicos que tenham Taxa de Filtração Glomerular (TFG) acima de 45ml/min.

Dapagliflozina (Forxiga®)

Dose inicial: 5 mg uma vez ao dia; pode-se aumentar para 10 mg uma vez ao dia após 4 a 12 semanas, se necessário para atingir os objetivos glicêmicos.

O medicamento pode ser utilizado em insuficientes renais crônicos que tenham TFG acima de 45ml/min. Há pouca experiência em pacientes com insuficiência hepática avançada.

Empagliflozina (Jardiance®)

Dose inicial: 10 mg uma vez ao dia; pode-se aumentar para 25 mg uma vez ao dia após 4 a 12 semanas, se necessário para atingir os objetivos glicêmicos.

Não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática avançada. Pode ser utilizada em insuficientes renais crônicos que tenham TFG acima de 30ml/min.

Ertugliflozina (Steglatro®)

Dose inicial: 5 mg uma vez ao dia; se a dose inicial for tolerada e mais controle glicêmico for necessário, pode aumentar para 15 mg uma vez ao dia.

O medicamento não deve ser utilizado nos pacientes com insuficiência renal crônica.

Eficácia

Controle da glicemia

Os inibidores SGLT2 possuem um efeito hipoglicemiante tênue, isto é, não reduzem muito eficazmente a glicose sanguínea. Por isso mesmo, não são considerados primeira linha de tratamento para o diabetes tipo 2.

Sendo assim, eles podem até serem utilizados como monoterapia, mas costumam ser indicados apenas como segunda opção de fármaco, geralmente em associação com a metformina.

Proteção cardiovascular

Além do efeito de redução da glicemia, esperado para qualquer antidiabético, os inibidores SGLT2 também se mostraram úteis na prevenção de doenças cardiovasculares e da insuficiência renal, condições que são muito comuns em pessoas com diabetes tipo 2, o que torna essa classe bastante atrativa como opção de tratamento.

Diabéticos tipo 2 que usam inibidores SGLT2, especialmente aqueles que já têm doença aterosclerótica documentada, apresentam redução da mortalidade cardiovascular e da incidência de eventos cardiovasculares como infarto e acidente vascular cerebral (AVC).

Ainda não sabemos, porém, se essa classe tem efeito preventivo nas doenças cardiovasculares nos pacientes sem doença aterosclerótica estabelecida.

Nos pacientes com insuficiência cardíaca, há diminuição do número de hospitalizações por descompensação da doença com uso de todos os tipos de inibidores SGLT2.

Além destes efeitos, os inibidores SGLT2 reduzem a pressão arterial ao interferir com a excreção urinária de sódio. A intensidade desta redução não é muito importante, mas torna-se mais significativa quanto mais alterados estiverem os valores da pressão arterial no início do tratamento.

Proteção renal

Nefropatia diabética é o nome dado ao comprometimento renal ocasionado pelo diabetes e é a principal causa de insuficiência renal crônica no mundo.

Cerca de 1/3 dos indivíduos com diabetes apresentam comprometimento da função renal, contudo poucos têm conhecimento deste diagnóstico, uma vez que nas fases iniciais da doença não costumam haver sinais ou sintomas.

Um dos marcadores precoces de envolvimento renal pelo diabetes é o aumento da excreção urinária de albumina, um tipo específico de proteína que se detecta através do exame simples de urina, também conhecido como EAS ou urina tipo 1.

A presença de albuminúria, seja qual for o grau, está associada a perda mais acelerada da função renal e a maior incidência de infarto e AVC.

Portanto, um dos pilares do tratamento da nefropatia diabética é a redução ou inibição total da excreção de albumina com o objetivo de minimizar os riscos cardiovasculares e a progressão da doença renal.

Uma das ações dos inibidores SGLT2 nos rins é exatamente a redução da excreção renal de albumina (albuminúria) e de proteínas (proteinúria).

Em insuficientes renais crônicos com diabetes tipo 2, o tratamento a longo prazo com todos os tipos de inibidor SGLT2 evidenciou redução da albuminúria e uma progressão mais vagarosa da doença.

Até o momento, com o conhecimento que temos destes medicamentos, não se recomenda o uso nas fases mais avançadas da doença renal crônica (taxa de filtração glomerular abaixo de 30 ml/min), mesmo com os achados promissores do ponto de vista renal.

Conforme a insuficiência renal avança, a eficácia do controle da glicemia dos inibidores da SGLT2 vai se reduzindo, pois a perda de capacidade de filtração dos rins reflete na capacidade de excreção da glicose na urina.

Ainda assim, os novos estudos continuam incluindo pessoas com disfunção renal cada vez mais grave, de forma a tentar estabelecer definitivamente qual é o perfil de paciente que mais se favorece com o uso dos inibidores SGLT2, pois já sabemos que o efeito em marcadores de risco cardiovascular, como a pressão arterial e a albuminúria, se mantém mesmo na insuficiência renal avançada.

Portanto, na insuficiência renal, mesmo que o efeito hipoglicemiante dos inibidores da SGLT2 esteja comprometido, é bem provável que o fator de proteção cardiovascular e renal ainda se mantenham relevantes.

Indicações

Na maioria dos casos, os inibidores do cotransportador sódio-glicose não estão indicados como terapêutica inicial nos pacientes diabéticos tipo 2. O tratamento inicial deve incluir dieta, perda de peso, exercício físico e, caso não haja contraindicações, Metformina, o antidiabético oral considerado primeira linha de tratamento.

Com o passar dos anos, a tendência é que as concentrações sanguíneas de glicose elevem-se gradualmente, sendo sempre necessário a adição de pelo menos um segundo medicamento para controle ideal. Nesses pacientes, os inibidores SGLT2 devem sempre ser uma das opções.

As principais indicações para os inibidores SGLT2 são:

  • Pacientes que tenham doença cardiovascular aterosclerótica sem controle adequado da glicemia somente com Metformina.
  • Pacientes com insuficiência cardíaca sem controle adequado da glicemia somente com Metformina.
  • Pacientes com proteinúria e doença renal crônica.
  • Pacientes sem controle adequado da glicemia já com dois medicamentos orais, se a insulina não for uma opção.
  • Pacientes sem controle adequado da glicemia com Metformina e que recusa terapêutica injetável, como insulina ou análogos do GLP1.

Contraindicações

Pacientes com diabetes tipo 1 e pacientes com episódio prévio de cetoacidose diabética

A cetoacidose diabética é uma complicação grave que pode ocorrer em pacientes diabéticos, especialmente naqueles que são dependentes de insulina.

Sem insulina, as células não recebem a quantidade adequada de glicose e precisam utilizar os estoques de gordura do corpo como fonte de energia. A quebra das gorduras gera substâncias ácidas, chamadas corpos cetônicos. O excesso de ácidos provoca queda do pH do sanguíneo (acidose), podendo acidificar o sangue até níveis fatais, motivo pelo qual a cetoacidose é considerada uma emergência médica.

Os sinais e sintomas mais comuns da cetoacidose são náuseas, vômitos, dor abdominal, confusão mental, prostração, dificuldade respiratória e finalmente, coma.

A cetoacidose costuma surgir quando a glicemia encontra-se muito descontrolada, geralmente com valores acima de 500 mg/dl, mas no caso dos inibidores SGLT2 pode ocorrer acidose com valores mais baixos, até inferiores a 250mg/dl (cetoacidose euglicêmica).

Por isso, deve-se excluir que exista acidose em todo paciente que faz uso desta classe de medicamentos e apresenta sintomas sugestivos de cetoacidose, mesmo com valores glicemia maiores que 500mg/dl.

A incidência dos episódios de cetoacidose diabética é elevada em todos os diabéticos do tipo 1 e em diabéticos do tipo 2 usuários de drogas ou alcoólatras, bem como em diabéticos tipo 2 que já tenham apresentado um caso prévio de cetoacidose.

Pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica moderada a avançada

O grau de insuficiência renal e, consequentemente, o nível de comprometimento da função renal do paciente é estimado a partir de fórmulas matemáticas que se baseiam no exame de creatinina no sangue.

A partir destas fórmulas obtemos a taxa de filtração glomerular (TFG), que é basicamente o volume de sangue que os rins são capazes de filtrar em um período de tempo. Quanto menor este valor, menor é a função renal e mais danificados os rins estão.

Assim, considera-se que qualquer valor de TFG abaixo de 90ml/min seja indicativo de função renal deprimida, entre 30 a 45ml/min, de função renal moderada a gravemente reduzida e abaixo dos 30ml/min, gravemente reduzida.

Nenhum inibidor SGLT2 deve ser utilizado em pacientes com TFG abaixo de 30ml/min. Nos pacientes com TFG entre 30 e 45ml/min, somente a Canagliflozina está aprovada para uso.

Já a Dapagliflozina e a Empagliflozina, segundo seus fabricantes, não devem ser utilizadas nos pacientes com TFG abaixo de 45 ml/min. Isso, porém, deve mudar em breve, conforme os novos estudos forem publicados com pacientes com doença renal mais avançada. Atualmente já há muito médicos que utilizam essas drogas até TFG de 30 ml/min.

Precauções

Pessoas com determinadas condições clínicas devem ser avaliadas cuidadosamente antes do início dos inibidores SGLT2 e o risco do uso do medicamento deve ser considerado em relação ao possível benefício. Isto porque existe uma série de efeitos adversos ligados os uso destes fármacos. São eles:

Infecções urinárias bacterianas ou infecções fúngicas geniturinárias frequentes

Provavelmente por conta do aumento da quantidade de glicose na urina, infecções fúngicas genitais, como vulvovaginites e balanites são mais comuns nos pacientes em uso de inibidores da SGLT2.

Estudos mostram aumento de 2 a 4 vezes na incidência da candidíase vulvovaginal associada ao uso de inibidores SGLT2, tendo sido reportada em 10 a 15% das mulheres, bem como um aumento na taxa de infecções urinárias bacterianas.

Fratura óssea

Os estudos realizados com a Canagliflozina evidenciaram um aumento do risco de fraturas ósseas e redução da densidade óssea.

A incidência de fraturas é maior em pessoas que apresentam maior risco de queda (por falta de equilíbrio, sequelas motoras de AVC ou episódios de desorientação, por exemplo) ou que antes do início do tratamento já possuem baixa densidade mineral óssea.

Amputação

Quando comparada a outros antidiabéticos orais e injetáveis, uso de alguns inibidores SGLT2 foi relacionado a um maior risco de amputação, especificamente dos dedos do pé, chegando a um risco duas vezes maior de amputação com uso de Canagliflozina em dois estudos.

Pacientes sob maior risco de amputação são aqueles que têm deformidade do pé, doença vascular com redução da irrigação sanguínea dos membros inferiores, perda da sensibilidade nos pés provocada pela neuropatia diabética ou que já tenham tido uma úlcera no pé. Nestes casos, o uso dos inibidores SGLT2 não é recomendado.

Pressão baixa

O excesso de glicose faz com que a quantidade de água eliminada pela urina seja maior que o habitual, com risco de provocar desidratação e redução da pressão arterial. Esse risco é maior em pessoas idosas, em quem já faz uso de diuréticos ou de medicamentos para a pressão como os inibidores da ECA ou BRA2.

Apesar de ser considerada um efeito colateral, a queda da pressão arterial é considerada um benefício e não um efeito adverso em pessoas com hipertensão arterial não controlada.

Lesão renal aguda

Pelo mesmo mecanismo que pode provocar redução da pressão arterial, os inibidores SGLT2 podem provocar insuficiência renal, inclusive com necessidade de hospitalização e início de diálise.

O risco é maior se o indivíduo tiver outros fatores de risco para desenvolvimento de insuficiência renal, como a insuficiência cardíaca ou então se estiver a fazer uso de determinados medicamentos que são prejudiciais aos rins, tais como os anti-inflamatórios.

Entretanto, conforme já explicado, existem benefícios comprovados do uso deste medicamento em diabéticos com comprometimento renal, parecendo haver um efeito protetor se utilizado nas fases iniciais da doença renal crônica. Seu uso é contraindicado apenas nas fases mais avançadas da doença.

Câncer de bexiga

Houve uma associação ainda não esclarecida entre câncer de bexiga e a Dapagliflozina em alguns ensaios clínicos. Como ainda não dispomos de dados em relação aos efeitos da glicosúria crônica sobre o trato urinário, recomenda-se vigilância em todos os pacientes, sobretudo nos pacientes que já tenham algum fator de risco para o desenvolvimento de câncer de bexiga, como tabagismo.

Cetoacidose diabética

Como já foi referido, os inibidores SGLT2 estão relacionados a episódios de cetoacidose diabética, muitas vezes com valores de glicemia menores que 250mg/dl, chamada cetoacidose diabética euglicêmica.

Por isso, estes fármacos devem ser interrompidos quando se prevê aumento do risco de cetoacidose, como em contexto de doença aguda, internação, ou após a realização de alguma cirurgia. Se a cirurgia for programada, o medicamento deve ser suspenso 48 horas antes do procedimento.

Melhores medicamentos para cada caso

Antes do início da terapêutica com os inibidores SGLT2, é necessário analisar a função renal, o estado de hidratação e a pressão arterial de todos os pacientes. Naqueles que apresentam risco elevado de quedas pode ser indicado aferir a densidade óssea.

A função hepática deve ser avaliada caso se opte pela Canagliflozina ou Dapagliflozina.

Também é importante salientar que após o início da terapêutica com os inibidores SGLT2, o risco de hipoglicemia aumenta em pessoas que façam insulina ou medicamentos que atuam aumentando a produção de insulina.

De acordo com as características clínicas de cada indivíduo e com os resultados obtidos nos estudos com cada tipo de inibidor SGLT2, sugere-se a seguinte associação:

Em pacientes diabéticos tipo 2 com doença cardiovascular aterosclerótica, a Empagliflozina apresentou redução da mortalidade cardiovascular, do risco de episódios de infarto e AVC, sendo atualmente a mais indicada.

Em pacientes diabéticos tipo 2 com insuficiência cardíaca ou doença renal, todos os inibidores SGLT2 mostraram benefícios, sendo a escolha determinada pelo nível de função renal do paciente obtida através do cálculo da taxa de filtração glomerular.

Em pacientes diabéticos tipo 2 sem doença cardiovascular ou renal, não há preferência. Deve-se levar em conta os efeitos adversos já citados e os problemas subjacentes de cada um. Por exemplo, se o paciente tem câncer de bexiga, não está recomendado o uso de Dapagliflozina.


Referências


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Médica graduada pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), com títulos de especialista em Medicina Interna pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e Nefrologia pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ).

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