Principais informações sobre os antidepressivos ISRS
Os antidepressivos ISRS, ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina, são uma das classes de antidepressivos mais usadas no tratamento da depressão, ansiedade, transtorno do pânico, TOC, fobia social, TEPT e transtorno disfórico pré-menstrual.
Os principais ISRS são fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Todos atuam aumentando a disponibilidade de serotonina no cérebro, mas diferem em meia-vida, efeitos colaterais, interações medicamentosas, risco de sonolência, impacto sexual, tendência a ganho de peso e facilidade de retirada.
Esses medicamentos não costumam ter efeito imediato. A melhora pode começar nas primeiras semanas, mas a resposta mais evidente geralmente aparece após 4 a 8 semanas de uso regular.
Os efeitos colaterais mais comuns incluem náuseas, diarreia, dor de cabeça, insônia ou sonolência, sudorese, boca seca, tremores e disfunção sexual. Eles não causam dependência química, mas a suspensão abrupta pode provocar sintomas de descontinuação, especialmente com paroxetina e outros ISRS de meia-vida mais curta.
ISRS não devem ser iniciados, trocados ou suspensos por conta própria.
O que é um antidepressivo?
O antidepressivo é um medicamento de uso psiquiátrico indicado no tratamento de transtornos do humor e do estado afetivo, como a depressão e o transtorno bipolar.
Apesar do nome, os antidepressivos não são utilizados exclusivamente para tratar a depressão. Eles também podem ser indicados em diversas outras condições psiquiátricas, como transtornos de ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e transtorno disfórico pré-menstrual. Além disso, em certos casos, também são utilizados no manejo de condições clínicas não psiquiátricas, como a fibromialgia, a dor crônica e a síndrome do intestino irritável.
Atualmente, existem seis grandes classes de antidepressivos disponíveis:
- Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS).
- Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN ou ISRSN).
- Antidepressivos tricíclicos.
- Antidepressivos tetracíclicos.
- Inibidores da monoaminoxidase (IMAO).
- Antidepressivos atípicos.
Os primeiros antidepressivos foram descobertos na década de 1950. Com o avanço da ciência e o surgimento de novas gerações de medicamentos, os efeitos adversos foram reduzidos, o que permitiu uma maior adesão e ampliação do uso. Em alguns países europeus, estima-se que entre 3% e 10% da população faça uso regular de algum tipo de antidepressivo, dentro das dezenas de opções existentes.
Embora as causas exatas da depressão e de outros transtornos do humor ainda não sejam completamente conhecidas, acredita-se que desequilíbrios na concentração de certas substâncias químicas cerebrais — os neurotransmissores — desempenhem papel importante. Entre os principais neurotransmissores envolvidos estão a serotonina, a noradrenalina e a dopamina. Cada classe de antidepressivo atua de forma diferente sobre esses sistemas, regulando sua ação no cérebro e promovendo a melhora dos sintomas.
O que são os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)?
Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) formam a classe de medicamentos antidepressivos mais prescrita no mundo desde o seu lançamento, no final da década de 1980.
Os principais fármacos pertencentes a essa classe incluem:
- Fluoxetina (Prozac®, Daforin®, Prozen®, Psipax®).
- Sertralina (Zoloft®, Assert®, Serpax®).
- Paroxetina (Seroxat®, Dropax®, Paxil®, Benepax®, Pondera®, Parox®).
- Citalopram (Celexa®, Cipramil®, Cipram® Città®, Procimax®).
- Escitalopram (Cipralex®, Lexapro®).
Esses medicamentos são considerados eficazes, seguros e, na maioria dos casos, bem tolerados, mesmo em doses relativamente elevadas. Seu perfil de efeitos adversos é, em geral, mais leve do que o observado em classes de antidepressivos mais antigas, como os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da monoaminoxidase (IMAO).
O primeiro representante dos ISRS a ser disponibilizado comercialmente foi a fluoxetina, em 1987, sob o nome comercial de Prozac®. O sucesso dessa droga marcou uma mudança significativa no tratamento da depressão, com impacto também na forma como os transtornos mentais passaram a ser vistos pela sociedade.
Como agem os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)?
A serotonina é um neurotransmissor — ou seja, uma substância química responsável por transmitir sinais entre os neurônios — envolvido em funções essenciais como regulação do humor, emoções, apetite, sono, memória e até controle da dor.
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina atuam bloqueando a reabsorção (ou recaptação) da serotonina na fenda sináptica, o espaço entre dois neurônios onde a comunicação química acontece. Ao impedir esse processo de remoção, os ISRS aumentam a disponibilidade da serotonina no cérebro, prolongando sua ação e promovendo a melhora dos sintomas depressivos e ansiosos.
Como ocorre com todos os antidepressivos, os ISRS não produzem efeitos imediatos. É necessário um período mínimo de cerca de 2 semanas para o início da resposta clínica, e entre 4 a 8 semanas para que se atinja o efeito terapêutico máximo. Esse intervalo pode variar conforme o perfil do paciente, o fármaco utilizado e a dose administrada.
O efeito adverso mais comum associado a essa classe de medicamentos é a disfunção sexual, que pode incluir diminuição da libido, dificuldade para atingir o orgasmo ou retardo na ejaculação. Curiosamente, esse efeito adverso pode ser aproveitado terapeuticamente no tratamento da ejaculação precoce. Outros efeitos colaterais relativamente frequentes são náuseas, insônia, cefaleia, agitação e boca seca — geralmente mais intensos nas primeiras semanas de uso e tendendo a diminuir com o tempo.
O uso de ISRS em pacientes jovens, especialmente menores de 24 anos, exige atenção redobrada. Estudos mostram que, nas primeiras semanas de tratamento, pode haver um aumento no risco de ideação suicida ou comportamento autolesivo, motivo pelo qual é fundamental um acompanhamento médico próximo nesse período.
Além disso, os ISRS podem aumentar o risco de pequenos sangramentos, sobretudo quando usados em associação com anticoagulantes (como a varfarina) ou com antiagregantes plaquetários (como o ácido acetilsalicílico e o clopidogrel). Por isso, o uso concomitante dessas medicações deve ser cuidadosamente avaliado.
A associação entre ISRS e IMAO é contraindicada, pois pode desencadear síndrome serotoninérgica, uma complicação potencialmente grave causada por excesso de serotonina no sistema nervoso.
Em geral, deve-se respeitar um intervalo de pelo menos 14 dias entre a suspensão de um IMAO e o início de um ISRS. O caminho inverso também costuma exigir intervalo, mas há exceções importantes. No caso da fluoxetina, devido à sua meia-vida longa, recomenda-se aguardar pelo menos 5 semanas após sua suspensão antes de iniciar um IMAO.
Outras substâncias que podem aumentar o risco de síndrome serotoninérgica quando combinadas com ISRS incluem tramadol, linezolida, dextrometorfano, lítio, triptanos, outros antidepressivos serotoninérgicos, MDMA/ecstasy e erva-de-são-joão.
O que é a síndrome serotoninérgica?
A síndrome serotoninérgica é uma condição clínica potencialmente grave causada pelo excesso de serotonina no sistema nervoso central, geralmente decorrente do uso de medicamentos que aumentam de forma excessiva sua concentração ou atuam sinergicamente nesse sistema.
Ela pode ocorrer quando duas ou mais substâncias com ação serotoninérgica são utilizadas de forma combinada, como no caso da associação entre ISRS e inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Também pode surgir com o uso simultâneo de ISRS e outros fármacos como tramadol, lítio, linezolida, bupropiona, dextrometorfano, entre outros.
Os sintomas variam de leves a graves e incluem:
- Agitação, confusão mental ou delírios.
- Sudorese intensa.
- Tremores e rigidez muscular.
- Hiperreflexia (reflexos exagerados).
- Febre.
- Diarreia.
- Aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial.
- Em casos severos, pode levar a convulsões, insuficiência renal, coma e até óbito.
A síndrome serotoninérgica é uma emergência médica e exige interrupção imediata das medicações envolvidas, suporte clínico e, em casos graves, uso de antagonistas da serotonina (como ciproeptadina).
A melhor forma de prevenção é evitar combinações arriscadas e sempre informar ao médico todos os medicamentos em uso, inclusive fitoterápicos ou suplementos.
A síndrome serotoninérgica é uma complicação rara, especialmente quando os medicamentos serotoninérgicos são usados isoladamente e dentro das doses terapêuticas habituais. A maioria dos casos é de leve ou moderada intensidade; os casos graves são incomuns — mas potencialmente fatais se não tratados rapidamente.
Fluoxetina
A fluoxetina foi o primeiro inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) a ser comercializado, em 1987. Sua introdução no mercado revolucionou o tratamento da depressão ao oferecer uma alternativa eficaz e com menos efeitos adversos que os antidepressivos anteriores, como os tricíclicos e os IMAO.
Sua posologia simples — geralmente um comprimido ao dia — e seu perfil de segurança contribuíram para sua rápida disseminação. No início da década de 1990, a fluoxetina já era a segunda droga mais vendida nos Estados Unidos e o antidepressivo mais utilizado no mundo.
A dose terapêutica usual é de 20 mg por dia, quantidade suficiente para inibir a recaptação de até 80% da serotonina nos neurônios. Em pacientes que não apresentam resposta clínica satisfatória após 4 a 6 semanas, a dose pode ser ajustada gradualmente, até um máximo de 80 mg/dia, conforme tolerância e orientação médica.
É importante destacar que a resposta ao tratamento geralmente começa a se manifestar a partir da terceira semana de uso, sendo necessária paciência e adesão contínua ao tratamento até a resposta plena.
A fluoxetina possui uma meia-vida longa, permanecendo ativa no organismo por até 4 a 6 dias após a suspensão, o que reduz o risco de efeitos de abstinência súbita em caso de esquecimento ocasional de uma dose — característica que a diferencia de outros ISRS.
Os efeitos colaterais mais frequentes da fluoxetina incluem:
- Náuseas.
- Insônia.
- Redução da libido.
- Retardo na ejaculação.
- Tremores.
- Redução do apetite.
- Astenia (fraqueza).
- Ansiedade.
Esses efeitos costumam surgir no início do tratamento e, na maioria dos casos, diminuem com o tempo. Quando os sintomas sexuais persistem, é comum a associação com outros medicamentos, como bupropiona ou buspirona, que podem ajudar a minimizar esse problema sem comprometer a eficácia antidepressiva.
Medicamentos que não devem ser usados junto com a fluoxetina (e outros ISRS) sem orientação médica:
- Álcool.
- Analgésicos opioides.
- Varfarina.
- Carbamazepina.
- Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
- Sibutramina.
- Tamoxifeno.
- Tramadol.
- Fenitoína.
- Outros antidepressivos (incluindo IMAO e ISRSN).
A combinação com tamoxifeno merece destaque: a fluoxetina pode inibir a conversão ativa do tamoxifeno no organismo, diminuindo sua eficácia no tratamento do câncer de mama. Nesse caso, outros antidepressivos devem ser preferidos.
Temos um artigo específico sobre a fluoxetina que pode ser acessado através do seguinte link: Cloridrato de fluoxetina | Indicações e efeitos.
Sertralina
A sertralina é um antidepressivo da classe dos ISRS disponível no mercado desde 1992. Assim como a fluoxetina, tornou-se amplamente utilizada por apresentar boa eficácia e um perfil de segurança aceitável.
A dose terapêutica inicial da sertralina costuma ser de 50 mg por dia, podendo ser ajustada progressivamente até o máximo de 200 mg/dia, de acordo com a resposta clínica e a tolerância do paciente.
Seu mecanismo de ação é semelhante ao dos demais ISRS, com inibição seletiva da recaptação de serotonina, promovendo aumento da sua disponibilidade no cérebro. Isso resulta em melhora dos sintomas depressivos, ansiosos e de transtornos obsessivo-compulsivos, entre outras indicações.
O perfil de efeitos adversos da sertralina também se assemelha ao dos outros ISRS. No entanto, é comum que os pacientes relatem mais náuseas nos primeiros dias de uso em comparação com outros fármacos da mesma classe. Esse sintoma geralmente desaparece após as primeiras semanas.
Outros efeitos colaterais possíveis da sertralina incluem:
- Insônia ou sonolência
- Tremores
- Diminuição da libido
- Dificuldade de atingir o orgasmo
- Cefaleia
- Diarreia
Apesar dessas reações, a sertralina é considerada um antidepressivo seguro e bem tolerado pela maioria dos pacientes.
Um ponto de destaque é que, segundo alguns estudos, a sertralina pode apresentar uma taxa de eficácia de até 30% a 40% maior que a fluoxetina em determinados grupos de pacientes, especialmente naqueles com quadros depressivos mais severos ou associados à ansiedade. Isso pode torná-la uma opção preferencial em certos contextos clínicos, sempre a critério do médico.
Paroxetina
A paroxetina foi lançada comercialmente em 1993, pouco tempo após a sertralina, tornando-se mais uma opção entre os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS).
Sua dose habitual é de 20 mg por dia, podendo ser aumentada gradualmente até 50 mg/dia, conforme a resposta clínica e a tolerância individual.
Uma característica importante da paroxetina é o seu efeito mais sedativo em comparação com outros ISRS. Enquanto a fluoxetina e a sertralina podem causar ansiedade ou agitação nas primeiras semanas, a paroxetina tende a induzir sonolência, podendo ser útil em pacientes com insônia associada à depressão ou ansiedade.
Por outro lado, a paroxetina apresenta um perfil de efeitos colaterais mais intenso. Entre os principais efeitos adversos da paroxetina, destacam-se:
- Disfunção sexual (diminuição da libido, dificuldade de orgasmo, retardo ejaculatório) — possivelmente a mais intensa entre os ISRS.
- Boca seca.
- Ganho de peso.
- Sedação.
- Constipação intestinal.
Apesar desses efeitos, a paroxetina é considerada por muitos especialistas como um dos ISRS mais eficazes, especialmente em transtornos de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).
Deve-se ter cuidado especial ao interromper a paroxetina de forma abrupta, pois ela está associada a uma maior incidência de síndrome de descontinuação dos ISRS, caracterizada por tonturas, irritabilidade, sintomas gripais, alterações do sono e sensações elétricas (“choques”).
Por essa razão, a retirada da medicação deve ser feita gradualmente, com redução lenta da dose sob orientação médica.
Citalopram
O citalopram é um antidepressivo da classe dos ISRS que se destaca por apresentar um perfil de efeitos colaterais mais leve, especialmente no que diz respeito à disfunção sexual — um dos efeitos adversos mais comuns dos ISRS.
Além disso, o citalopram é frequentemente considerado uma das melhores opções da classe para pacientes que apresentam transtornos de ansiedade associados à depressão, sendo bem tolerado mesmo em indivíduos mais sensíveis à agitação ou insônia induzida por antidepressivos.
A dose terapêutica usual é de 20 mg por dia, podendo ser aumentada conforme a necessidade clínica, até um máximo de 40 mg/dia. Diretrizes internacionais mais recentes, como as do FDA (EUA) e EMA (Europa), recomendam não ultrapassar 40 mg/dia em adultos e 20 mg/dia em idosos, devido ao risco de prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, o que pode predispor a arritmias cardíacas — especialmente em pacientes com histórico cardíaco ou que fazem uso de outros fármacos que prolongam o QT.
Os efeitos colaterais mais frequentes do citalopram incluem:
- Náuseas
- Fadiga
- Boca seca
- Sudorese
- Diminuição da libido
- Tontura
Apesar de ser geralmente bem tolerado, é importante realizar acompanhamento médico, especialmente em pacientes idosos ou com doenças cardiovasculares, devido ao risco citado.
O início do efeito clínico segue o padrão dos ISRS: a partir da segunda ou terceira semana, com resposta plena em até 6 a 8 semanas.
Escitalopram
O escitalopram é um antidepressivo da classe dos ISRS lançado em 2001. Trata-se do isômero ativo do citalopram, o que confere ao escitalopram uma maior potência farmacológica com doses menores.
A dose usual recomendada é de 10 mg por dia, com possibilidade de ajuste até 20 mg/dia, de acordo com a resposta clínica e a tolerância do paciente.
Estudos mostram que 10 mg de escitalopram têm eficácia semelhante a 40 mg de citalopram, o que o torna uma opção interessante para pacientes que se beneficiam do citalopram, mas que precisam de um efeito mais potente ou toleram melhor doses mais baixas.
Os efeitos colaterais do escitalopram são, em geral, semelhantes aos dos demais ISRS e incluem:
- Náuseas.
- Cefaleia.
- Diminuição da libido.
- Sonolência ou insônia.
- Ansiedade inicial.
- Tontura.
Seu perfil de segurança é considerado muito bom, inclusive em idosos, desde que respeitados os limites de dose. Tal como o citalopram, o escitalopram pode prolongar o intervalo QT, embora esse efeito pareça ser menos significativo com doses até 20 mg/dia.
É um dos ISRS mais utilizados na prática clínica atual, tanto em quadros depressivos quanto em transtornos de ansiedade, sendo frequentemente bem tolerado e associado a alta taxa de adesão ao tratamento.
Perguntas frequentes sobre antidepressivos ISRS (FAQ)
Antidepressivo ISRS engorda ou emagrece?
Depende do medicamento e da resposta individual. Alguns ISRS, como a paroxetina, estão mais associados ao ganho de peso ao longo do tempo. Por outro lado, fármacos como a fluoxetina e a sertralina podem causar redução do apetite e discreta perda de peso nas primeiras semanas. No entanto, essa tendência pode se inverter com o uso prolongado. A alimentação, o nível de atividade física e o metabolismo individual também influenciam esse efeito.
Por quanto tempo devo tomar o antidepressivo?
O tempo mínimo de tratamento recomendado após a remissão dos sintomas costuma ser de 6 a 12 meses, mesmo que o paciente se sinta bem antes disso. Em quadros recorrentes, graves ou com histórico familiar de depressão, o uso pode ser estendido por vários anos. A suspensão deve ser sempre feita gradualmente e sob supervisão médica, para evitar recaídas e sintomas de abstinência.
Antidepressivos ISRS causam dependência?
Não. Os antidepressivos ISRS não causam dependência química ou vício, como ocorre com substâncias como benzodiazepínicos (ex.: diazepam). No entanto, a interrupção abrupta, especialmente com drogas de meia-vida curta (como paroxetina), pode causar sintomas de descontinuação, como tonturas, irritabilidade, insônia ou sensações elétricas (“zaps”). Isso não indica dependência, mas sim a necessidade de retirada gradual.
Posso beber álcool tomando antidepressivo?
Não é recomendado. O álcool pode potencializar os efeitos sedativos de alguns ISRS, prejudicar o julgamento e aumentar o risco de efeitos adversos neurológicos e gastrointestinais. Além disso, o álcool por si só tem ação depressora no sistema nervoso central, podendo reduzir a eficácia do tratamento e piorar os sintomas depressivos ou ansiosos.
Qual é o melhor horário para tomar antidepressivo?
Depende do medicamento e da reação individual. Antidepressivos mais ativadores, como fluoxetina e sertralina, costumam ser tomados pela manhã para evitar insônia. Já os que causam mais sedação, como a paroxetina, são frequentemente administrados à noite. A regularidade no horário é importante para manter níveis estáveis da medicação no organismo.
Antidepressivo ISRS funciona para ansiedade?
Sim. Embora inicialmente desenvolvidos para tratar a depressão, os ISRS são primeira linha no tratamento de vários transtornos de ansiedade, como transtorno de ansiedade generalizada (TAG), transtorno do pânico, fobia social e TOC. Em geral, eles reduzem os sintomas ansiosos de forma gradual, com melhora notada entre 2 e 6 semanas de uso contínuo.
- Depression in adults: treatment and management – NICE guideline 2022.
- Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects – UpToDate.
- Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) Information – FDA.
- Selective Serotonin Reuptake Inhibitor – Science Direct.
- Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, 3rd Edition – American Journal of Psychiatry.
Dúvidas de leitores sobre este tema
Perguntas enviadas por leitores e selecionadas pelo editor por sua relevância para este artigo.
Dr. comecei sertralina há uma semana e minha ansiedade parece ter piorado. Isso é normal ou significa que o remédio não serviu para mim? Devo trocar?
Mais comentários dos leitores
Como diferenciar uma tristeza normal da depressão, ou uma preocupação do dia a dia de um transtorno de ansiedade?
porque as vezes eu fico pensando em algo serviço e não consigo dormir?
O antidepressivo mais ajuda ou atrapalha no meu humor no dia-a-dia?
Qual é a diferença do oxalato de escitalopram para o escitalopram?
Antidepressivo ISRS pode tirar a libido ou dificultar o orgasmo?
Boa tarde, primeiramente parabéns pelo artigo, muito esclarecedor.
Gostaria de saber se o Oxalato de escitalopram é a mesma coisa que o escitalopram (apenas).
Doutor, comecei a tomar oxalato de escitalopram a 10 dias mas achei o preço muito inacessível, posso trocar para fluoxetina de um dia para o outro?
Ótimo artigo,
Nunca tomei medicamento para ansiedade, sou bem tranquila no dia a dia, mas estou tirando habilitação e ja fui reprovada duas vezes por causa do nervosismo e ansiedade na hora da prova, não consigo me controlar fico muito nervosa. Seria o caso de tomar um remédio para ficar tranquila? O Citalopram ajuda para controlar a ansiedade? Obrigada
ótimo o artigo,
As vezes consigo controlar a minha ansiedade sem medicamento, ressalvo que nunca tomei nenhum medicamento para ansiedade, como estou estudando muito para concurso o meu corpo todo fica tremulo durante o dia inteiro, pois quando durmo muitas das vezes não descanso completamente o médico passou o citalopram, mas estou insegura, poque, tenho receio de ficar dependente.
Dr Pedro, o citalopram traz dependência?
Surgiu a Disfunção Erétil (DE) aos 82 anos, tem remédio ou devo aceitar e me acostumar com essa nova condição?
Tomo para controle da hipertensão Aradois 50mg e hidroclorotiazida 12,5 mg, tomo também o antidepressivo Cloridrato de Duloxetina 60mg, ambos por orientação médica.
Agradeço qualquer orientação que o senhor possa dar-me.
Atenciosamente, Anselmo José Dias.
Olá doutor Pedro. Desde já agradeço a sua disponibilidade em nos trazer esclarecimentos.
Eu tomo Puran 88 mcg de manhã bem cedo e gostaria de tomar junto com ele a Vortioxetina 10 mg. Juntar a essas medicações enfraquece a absorção do Puran?
Estou adorar as respostas do dr.obrigado.
Já tomou há muito ano a paroxetina. Já tentei substituir por brintellex e por serotonina, mas estava muito difícil, voltei á paroxetina. Por qual poderei substituir? Obrigada
Estou tomando fluoxetina acho que não está fazendo efeito, posso trocar pela sertralina, estou num quadro de depressão, ansiedade
A Mexapran pode ser substituído por Sertralina?
Escitalopram ele faz mal há saúde?
Ele pertence à classe dos tricíclicos? vc poderia explicar um pouco.
Posso tomar escitalopram.de 10mg.com a fluoxetina de 20mg.
O escitalopram causa dependência? E se parar de tomar quanto tempo ainda continua o efeito?
Parabéns pela matéria ! Comecei tomar oxalato de escitalopram 10 mg Faz 33 dias e estou com insônia. E normal?
Bom dia doutor! Faço tratamento com sertralina, mas acabei me esquecendo de marcar retorno e agora estou sem medicamento. Estou tendo muitas crises de ansiedade, então minha psicóloga mencionou a possibilidade de tomar citalopram no lugar, porque meus pais tomam e tenho acesso em casa. É um alternativa viável? Só consegui consulta para o próximo mês.
Pode fazer tratamento de fluoxetina 20mg juntamento com Puran 50? Pode ter contraindicação?