Remédios que fazem mal aos rins (nefrotóxicos)

O que é um medicamento nefrotóxico?

Os rins são os principais órgãos responsáveis pela filtração e eliminação de diversas substâncias que circulam no sangue.

Porém, apesar de serem um dos principais responsáveis pela “limpeza” do sangue, os próprios rins podem sofrer efeitos adversos de algumas substâncias que eles ajudam a eliminar. Entre elas estão vários medicamentos utilizados frequentemente na prática médica, que podem provocar lesão renal, especialmente quando usados em doses elevadas, durante muito tempo ou em pessoas que já apresentam fatores de risco.

Damos o nome de fármacos nefrotóxicos aos medicamentos que apresentam potencial de causar lesão nos rins.

Além da lesão direta provocada por algumas substâncias, existe também um grupo de medicamentos que costuma ser seguro em pessoas com função renal normal, mas que exige maior cuidado nos pacientes que já apresentam doença renal.

Há ainda uma terceira situação que costuma gerar confusão: alguns medicamentos não são nefrotóxicos, mas são eliminados pelos rins e podem se acumular quando a função renal está reduzida. Nesses casos, pode ser necessário diminuir a dose ou aumentar o intervalo entre as doses.

Neste texto, falamos dos principais medicamentos que podem prejudicar os rins e explicamos também situações em que uma alteração da creatinina não significa necessariamente que tenha ocorrido uma lesão renal.

Atenção: o fato de um medicamento ter potencial nefrotóxico não significa que ele deva ser evitado em qualquer situação. Muitos dos fármacos citados neste artigo são importantes ou até indispensáveis para o tratamento de determinadas doenças e podem ser utilizados com segurança quando há indicação adequada, ajuste de dose e monitorização.

Fármacos nefrotóxicos

A possibilidade de um medicamento causar lesão renal não depende apenas do próprio fármaco. O risco também varia de acordo com a dose, o tempo de tratamento, a idade do paciente, a função renal prévia e a presença de outros problemas de saúde.

Em geral, o risco é maior em pessoas com doença renal crônica, idosos, pacientes desidratados, pessoas com insuficiência cardíaca, cirrose hepática ou infecções graves e naqueles que utilizam simultaneamente vários medicamentos capazes de interferir na função dos rins.

Anti-inflamatórios

Quando pensamos em medicamentos que fazem mal aos rins, um dos primeiros exemplos são os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, cetoprofeno e nimesulida.

O principal efeito renal dos AINEs ocorre porque esses medicamentos reduzem a produção de prostaglandinas, substâncias que ajudam a manter o fluxo de sangue pelos rins, principalmente quando a circulação renal já está comprometida.

Como consequência, pode haver redução da taxa de filtração glomerular e aumento da creatinina.

Em pessoas sem doença renal e sem outros fatores de risco, a probabilidade de lesão renal provocada pelos AINEs é menor, mas não é zero. O problema é mais relevante em quem já apresenta doença renal, principalmente em fases avançadas, ou possui outros fatores de risco.

Nesses pacientes, o uso de anti-inflamatórios pode provocar uma queda importante da filtração renal e causar lesão renal aguda. Em casos graves, pode até haver necessidade temporária de hemodiálise.

O risco costuma ser maior quando o paciente está desidratado ou utiliza ao mesmo tempo um diurético e um medicamento da classe dos IECA ou BRA, como enalapril, ramipril, losartana ou valsartana. Essa combinação pode reduzir de maneira importante a pressão de filtração dentro dos rins e favorecer uma lesão renal aguda.

Por isso, pessoas com doença renal, especialmente nos estágios mais avançados, não devem utilizar anti-inflamatórios por conta própria.

Em situações específicas, quando existe uma indicação clara e não há alternativa mais adequada, o médico pode considerar o uso de um AINE por tempo limitado, levando em conta a função renal, o estado de hidratação, os outros medicamentos utilizados e a presença de fatores que aumentem o risco de lesão renal.

O uso deve ser particularmente evitado em pacientes com lesão renal aguda, desidratação, insuficiência cardíaca descompensada, cirrose ou função renal muito reduzida, assim como naqueles que utilizam simultaneamente diuréticos e medicamentos da classe dos IECA ou BRA.

Outro tipo de lesão renal relacionada aos anti-inflamatórios é a nefrite intersticial aguda, uma reação inflamatória que ocorre no tecido dos rins.

A nefrite intersticial pode ser causada por vários medicamentos além dos anti-inflamatórios e costuma se apresentar com aumento relativamente rápido da creatinina.

No caso da nefrite intersticial provocada por AINEs, pode também haver proteinúria importante e, algumas vezes, síndrome nefrótica.

É importante deixar claro que a nefrite intersticial não é uma reação comum, principalmente se considerarmos a grande quantidade de pessoas que utiliza anti-inflamatórios.

O uso frequente e prolongado de AINEs também está associado a maior risco de doença renal crônica e perda progressiva da função renal.

O AAS (ácido acetilsalicílico ou aspirina) merece uma ressalva. Nas doses baixas utilizadas como antiagregante plaquetário, geralmente entre 75 e 100 mg por dia, o efeito renal não é o mesmo observado com as doses maiores utilizadas como analgésico ou anti-inflamatório.

Portanto, uma pessoa com doença renal que utiliza AAS em baixa dose para prevenção de eventos cardiovasculares não deve suspender o medicamento por conta própria. Em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, o AAS pode inclusive estar indicado apesar da presença de doença renal.

Para saber mais sobre anti-inflamatórios, leia: Anti-inflamatórios – Ações e efeitos adversos.

Antibióticos e outros antimicrobianos

Os antibióticos também podem causar lesão renal, mas existem diferentes mecanismos.

Penicilinas, cefalosporinas, rifampicina, ciprofloxacino e sulfametoxazol-trimetoprim (Bactrim®), entre outros, podem provocar nefrite intersticial aguda.

A apresentação clássica da nefrite intersticial por medicamentos inclui aumento da creatinina, febre, manchas na pele e aumento dos eosinófilos no sangue. Porém, essa combinação completa ocorre em uma minoria dos casos, e muitos pacientes apresentam apenas deterioração da função renal.

Alguns antimicrobianos apresentam outros tipos de toxicidade renal.

Os aminoglicosídeos, como gentamicina, amicacina, estreptomicina e tobramicina, podem causar lesão das células dos túbulos renais. O risco aumenta com tratamentos prolongados, exposição elevada ao medicamento, doença renal prévia e uso simultâneo de outros fármacos nefrotóxicos.

A vancomicina também pode provocar lesão renal, principalmente em pacientes de maior risco ou quando utilizada juntamente com outros medicamentos nefrotóxicos. Dependendo da situação clínica, é necessário monitorar a função renal e a exposição ao medicamento durante o tratamento.

A anfotericina B, utilizada principalmente para o tratamento de infecções fúngicas graves, é outro exemplo clássico de medicamento potencialmente nefrotóxico.

A pentamidina também pode causar lesão renal.

Isso não significa que esses medicamentos sejam simplesmente proibidos em pessoas com doença renal. Muitas vezes, são necessários para o tratamento de infecções importantes. Nesses casos, o médico pode adaptar a dose, o intervalo entre as doses e a monitorização de acordo com a função renal do paciente.

O sulfametoxazol-trimetoprim merece uma observação adicional.

O trimetoprim pode aumentar a creatinina no sangue porque reduz sua secreção pelos túbulos renais. Nessa situação, a creatinina sobe sem que necessariamente tenha ocorrido uma verdadeira redução da filtração glomerular.

Entretanto, isso não significa que o sulfametoxazol-trimetoprim seja incapaz de causar lesão renal. O medicamento também pode provocar nefrite intersticial, lesão tubular e, mais raramente, formação de cristais na urina. Além disso, pode elevar a concentração de potássio no sangue.

Leia mais sobre antibióticos em: Antibióticos – Tipos, resistência e indicações.

Analgésicos

A chamada nefropatia por analgésicos era muito mais comum até a década de 1980 e estava fortemente relacionada ao uso prolongado de combinações de medicamentos que continham fenacetina. Após a retirada dessa substância do mercado em vários países, esse tipo de lesão tornou-se muito menos frequente.

Atualmente, o paracetamol, quando utilizado nas doses recomendadas, não é considerado um dos principais medicamentos nefrotóxicos e costuma ser uma opção mais segura que os anti-inflamatórios para pessoas com doença renal.

Isso não significa que o paracetamol seja inofensivo. Doses excessivas podem provocar intoxicação grave, principalmente no fígado, e também podem causar lesão renal.

A dipirona (metamizol) também não é considerada um nefrotóxico clássico e não costuma provocar lesão renal quando utilizada nas doses habituais. Reações renais raras, porém, podem ocorrer.

A dipirona é amplamente utilizada no Brasil e também está disponível em Portugal, embora não seja comercializada em alguns países, como os Estados Unidos. Em pacientes com insuficiência renal importante, principalmente quando são necessárias doses repetidas, o uso deve ser individualizado.

Contraste de exames radiológicos

Durante muitos anos, o risco de lesão renal provocada pelo contraste iodado utilizado em exames radiológicos foi considerado muito maior do que atualmente.

Hoje sabemos que parte dos casos de lesão renal observados após uma tomografia provavelmente ocorreria mesmo sem a utilização do contraste, principalmente porque muitos dos pacientes submetidos a esses exames já estão doentes, desidratados, infectados ou apresentam outros fatores capazes de provocar insuficiência renal aguda.

Nos pacientes com função renal normal ou apenas levemente reduzida, o risco de o contraste iodado intravenoso utilizado em uma tomografia causar uma lesão renal clinicamente relevante é muito baixo.

Nos estudos avaliados pelo consenso conjunto do American College of Radiology e da National Kidney Foundation, o risco estimado de lesão renal realmente induzida pelo contraste intravenoso foi próximo de zero quando a TFG era igual ou superior a 45 ml/min/1,73 m² e de aproximadamente 0 a 2% quando a TFG estava entre 30 e 44 ml/min/1,73 m². Nos pacientes com TFG abaixo de 30 ml/min/1,73 m², o risco é mais incerto e merece maior atenção.

Portanto, ter doença renal não significa que uma pessoa não possa realizar um exame com contraste.

A preocupação é maior principalmente nos pacientes com:

• Lesão renal aguda.
• TFG abaixo de 30 ml/min/1,73 m².
• Desidratação.
• Utilização simultânea de outros medicamentos nefrotóxicos.
• Outras condições clínicas que aumentem o risco de lesão renal.

Quando um exame com contraste é realmente necessário, o benefício diagnóstico deve ser comparado ao risco individual. Deixar de realizar ou atrasar um exame importante apenas por medo do contraste também pode trazer prejuízos ao paciente.

Nos indivíduos considerados de maior risco, podem ser adotadas medidas preventivas, como correção da desidratação, revisão de alguns medicamentos e, em casos selecionados, hidratação intravenosa.

Os principais procedimentos que utilizam contraste iodado incluem:

• Tomografia computadorizada.
• Cateterismo cardíaco.
• Angiografias.
• Alguns procedimentos vasculares e radiológicos intervencionistas.

A urografia excretora também utiliza contraste iodado, mas atualmente é muito menos empregada do que no passado.

A situação é diferente na ressonância magnética. O contraste mais utilizado nesse exame contém gadolínio e não apresenta exatamente o mesmo problema do contraste iodado.

Em pacientes com insuficiência renal avançada, a preocupação histórica com o gadolínio é principalmente uma doença rara chamada fibrose sistêmica nefrogênica. Porém, o risco varia muito conforme o tipo de contraste. Com os agentes de gadolínio atualmente considerados de menor risco, a ocorrência dessa complicação tornou-se extremamente rara, mesmo em pacientes com TFG muito reduzida. Portanto, também nesses casos a necessidade do exame deve ser avaliada individualmente, em vez de se considerar o contraste absolutamente contraindicado.

Outros medicamentos potencialmente nefrotóxicos

Além dos grupos já mencionados, vários outros medicamentos podem prejudicar os rins.

Lítio: utilizado principalmente no tratamento do transtorno bipolar. O uso prolongado pode reduzir a capacidade dos rins de concentrar a urina, provocando grande aumento do volume urinário, e em alguns pacientes pode causar doença tubulointersticial crônica.

Aciclovir e valaciclovir: antivirais que podem provocar lesão renal, principalmente em doses elevadas, administração intravenosa, desidratação ou função renal previamente reduzida. Um dos mecanismos possíveis é a formação de cristais dentro dos túbulos renais.

Tenofovir: é importante diferenciar suas duas principais formulações. O tenofovir disoproxil fumarato (TDF), utilizado no tratamento do HIV e da hepatite B e também em alguns esquemas de prevenção do HIV, pode provocar lesão do túbulo proximal e redução da função renal. O tenofovir alafenamida (TAF) apresenta menor toxicidade renal que o TDF.

Ciclosporina e tacrolimus: são imunossupressores muito utilizados em transplantes e em algumas doenças autoimunes. Esses medicamentos podem reduzir o fluxo sanguíneo dentro dos rins e causar nefrotoxicidade. Apesar disso, são frequentemente indispensáveis, especialmente nos pacientes transplantados. O objetivo não é evitá-los, mas utilizar a dose adequada e monitorar a função renal e, quando indicado, os níveis sanguíneos do medicamento.

Cisplatina: quimioterápico conhecido por sua toxicidade renal, especialmente com doses cumulativas elevadas.

Ifosfamida: quimioterápico que pode provocar lesão tubular e, em alguns casos, síndrome de Fanconi.

Metotrexato: quando utilizado em altas doses, pode provocar lesão renal pela precipitação do medicamento e de seus metabólitos nos túbulos. Esse problema é muito menos relevante nas pequenas doses semanais empregadas em doenças reumatológicas.

Ácido zoledrônico: este bisfosfonato administrado por via intravenosa, utilizado principalmente no tratamento da osteoporose e de algumas doenças ósseas associadas ao câncer, pode provocar lesão renal, especialmente em pacientes com função renal previamente reduzida, desidratação ou outros fatores de risco. A função renal deve ser avaliada antes da administração. Na formulação de 5 mg utilizada para osteoporose, por exemplo, o medicamento é contraindicado quando o clearance de creatinina está abaixo de 35 ml/min. Outras formulações e indicações possuem recomendações específicas para pacientes com redução da função renal.

Alguns medicamentos mais recentes utilizados no tratamento do câncer, como os inibidores de checkpoint imunológico, também podem raramente causar nefrite intersticial e outras formas de lesão renal.

Outros medicamentos e situações que exigem atenção

Nem todo medicamento relacionado a uma alteração dos exames renais é necessariamente nefrotóxico. Essa distinção é importante porque a interrupção indevida de medicamentos úteis também pode causar prejuízos.

Omeprazol e outros inibidores da bomba de prótons

Os inibidores da bomba de prótons (IBP), como omeprazol, pantoprazol, esomeprazol e lansoprazol, podem raramente provocar nefrite intersticial aguda, causando aumento da creatinina e redução da função renal.

Além disso, vários estudos observacionais encontraram associação entre o uso prolongado de IBP e maior ocorrência de doença renal crônica. Entretanto, estudos observacionais não conseguem demonstrar com segurança que o próprio medicamento seja a causa dessa associação.

Em um grande estudo randomizado no qual pacientes receberam pantoprazol ou placebo durante cerca de três anos, não houve aumento significativo da incidência de doença renal crônica ou lesão renal aguda. Uma análise posterior encontrou uma pequena diferença na velocidade de queda da TFG, que foi discretamente maior entre os pacientes que utilizaram pantoprazol. A importância clínica desse achado e sua aplicação aos demais usuários de IBP ainda não estão bem definidas.

Portanto, não é correto estabelecer uma regra de que omeprazol ou outros IBP só possam ser utilizados durante quatro ou seis semanas.

Existem várias situações em que o tratamento prolongado é apropriado, como algumas formas de doença do refluxo gastroesofágico, esofagite erosiva grave, esôfago de Barrett, prevenção de sangramento gastrointestinal em pacientes selecionados e determinadas doenças que provocam produção excessiva de ácido.

O problema é manter um IBP indefinidamente sem uma indicação clara.

Quem utiliza omeprazol ou outro IBP há muito tempo não deve suspender o medicamento por conta própria. O mais adequado é verificar periodicamente se a indicação ainda existe e se a dose utilizada continua sendo necessária. O KDIGO considera os IBP medicamentos geralmente eficazes e seguros, embora reconheça a ocorrência ocasional de nefrite intersticial.

Leia também: Inibidores da bomba de prótons (remédios para o estômago).

Fibratos

Os fibratos, como fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato e gemfibrozila, são medicamentos utilizados principalmente para reduzir níveis elevados de triglicerídeos.

O fenofibrato frequentemente provoca uma pequena elevação da creatinina. Esse aumento pode ser reversível após a suspensão do tratamento e não significa necessariamente que esteja ocorrendo uma lesão estrutural dos rins.

Por outro lado, a função renal influencia a eliminação do medicamento. Por isso, pacientes com doença renal podem precisar de redução da dose, e o fenofibrato não deve ser utilizado na insuficiência renal grave.

Portanto, não é correto afirmar que todos os fibratos devam ser evitados em qualquer pessoa que apresente algum grau de redução da função renal. A decisão depende do medicamento utilizado e do grau de comprometimento da função dos rins.

Fitoterápicos, suplementos e produtos “naturais”

Fitoterápicos, suplementos e produtos vendidos como “naturais” também podem provocar lesão renal.

Um dos exemplos mais conhecidos é o ácido aristolóquico, substância encontrada em determinadas plantas utilizadas em preparações tradicionais. A exposição pode causar uma forma grave e progressiva de doença tubulointersticial e também está associada ao aumento do risco de tumores do trato urinário.

Além disso, a composição real de alguns suplementos pode ser diferente daquela informada no rótulo, e determinados produtos podem conter contaminantes, doses excessivas de substâncias ou ingredientes pouco estudados em pessoas com doença renal.

Por isso, pacientes com doença renal devem informar ao médico não apenas os medicamentos prescritos que utilizam, mas também vitaminas, suplementos, chás, produtos fitoterápicos e outras substâncias de uso regular. O KDIGO recomenda atenção específica ao uso de medicamentos sem receita, suplementos e produtos herbais em pacientes com doença renal crônica.

Aumento da creatinina nem sempre significa lesão renal

Um dos pontos que mais causa confusão é a interpretação de uma creatinina que aumenta após o início de um medicamento.

Nem todo aumento da creatinina significa que o medicamento esteja intoxicando ou lesionando os rins.

Os IECA e BRA, como enalapril, ramipril, lisinopril, losartana, candesartana e valsartana, por exemplo, alteram a pressão dentro dos glomérulos e podem provocar uma pequena redução inicial da TFG, acompanhada por aumento da creatinina.

Esse efeito não significa que esses medicamentos estejam “estragando os rins”. Pelo contrário: em muitos pacientes com doença renal crônica, hipertensão, diabetes, albuminúria ou insuficiência cardíaca, eles ajudam a proteger os rins e o sistema cardiovascular a longo prazo.

Após o início ou aumento da dose de um IECA ou BRA, costuma-se monitorar a creatinina e o potássio. Segundo o KDIGO, em geral o tratamento pode ser mantido se a creatinina não aumentar mais de 30% nas primeiras quatro semanas. Um aumento maior deve levar à investigação de fatores como desidratação, uso concomitante de anti-inflamatórios, queda excessiva da pressão arterial ou estenose importante das artérias renais.

Os inibidores de SGLT2, como dapagliflozina e empagliflozina, também costumam provocar uma pequena queda inicial da TFG.

Novamente, isso não representa nefrotoxicidade. Essa alteração inicial está relacionada a uma redução da hiperfiltração glomerular e costuma ser reversível. A longo prazo, os inibidores de SGLT2 reduzem o risco de progressão da doença renal em vários grupos de pacientes e também diminuem o risco de lesão renal aguda nos grandes estudos clínicos.

O trimetoprim, como já explicado, pode elevar a creatinina porque diminui sua secreção pelos túbulos renais, sem necessariamente modificar a verdadeira filtração dos rins.

O fenofibrato também pode provocar elevação reversível da creatinina, sem que isso necessariamente represente uma lesão estrutural do rim.

Portanto, uma elevação da creatinina após o início de um medicamento precisa ser interpretada considerando qual medicamento está sendo utilizado, o tamanho da alteração, o tempo decorrido desde o início do tratamento e a situação clínica do paciente.

Creatina faz mal para os rins?

A creatina, suplemento bastante utilizado para aumentar força e massa muscular, também pode provocar uma pequena elevação da creatinina no sangue sem que isso signifique necessariamente lesão dos rins.

Isso ocorre porque parte da creatina é naturalmente convertida em creatinina. Portanto, em pessoas que utilizam suplementos de creatina, a creatinina pode aumentar e a TFG estimada a partir dela pode parecer mais baixa, mesmo sem redução verdadeira da capacidade de filtração renal.

Os estudos disponíveis, incluindo revisões sistemáticas, não mostram evidências de que a suplementação de creatina nas doses habitualmente estudadas provoque perda da função renal em pessoas saudáveis.

A situação é menos bem definida em quem já apresenta doença renal crônica. Nesses pacientes, existem menos dados sobre a segurança do uso prolongado, e a suplementação não deve ser iniciada por conta própria.

Quando existe dúvida sobre a função renal de uma pessoa que utiliza creatina, exames que não dependem exclusivamente da creatinina, como a cistatina C, podem ajudar na interpretação.

Informações completas sobre a creatina: Creatina monohidratada: para que serve, como tomar e efeitos.

Medicamento eliminado pelos rins não é necessariamente nefrotóxico

Outro erro comum é considerar nefrotóxico todo medicamento que precisa ter a dose reduzida quando a função renal está comprometida.

Alguns fármacos não lesionam os rins, mas são eliminados principalmente pela urina.

Quando a TFG está reduzida, esses medicamentos podem permanecer por mais tempo no organismo e se acumular, aumentando o risco de efeitos colaterais. Nesses casos, o problema não é toxicidade renal, mas a necessidade de adaptar a dose à função dos rins.

A pregabalina e a gabapentina, por exemplo, não são consideradas medicamentos nefrotóxicos. Porém, como são eliminadas principalmente pelos rins, precisam ter suas doses ajustadas nos pacientes com redução importante da função renal.

A metformina é outro exemplo. Ela não causa doença renal, mas sua utilização depende da TFG porque, na insuficiência renal avançada, pode ocorrer acúmulo do medicamento e aumento do risco de acidose láctica.

O mesmo raciocínio se aplica a muitos antibióticos, antivirais, anticoagulantes e outros medicamentos.

Portanto, a frase “esse remédio precisa ser ajustado na insuficiência renal” não significa necessariamente “esse remédio faz mal aos rins”. O KDIGO recomenda que a TFG seja considerada na prescrição e no ajuste dos medicamentos eliminados pelos rins.

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